糖尿病最新重大发现:甲基化影响2型糖尿病的胰岛细胞功能

maliang 原创
2019-08-06 环球百事网

哈佛医学院附属机构Joslin 糖尿病中心的研究人员解开了明确识别2型糖尿病患病β细胞的关键,这一发现具有研究和治疗意义。大家可以私信回复:糖尿病,加入我们线下糖尿病管理群,获取更多专业的糖尿病等健康知识指导,还有各种健康好礼!

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一、健康β细胞与患病的有区别

对糖尿病的研究依赖于研究人员从健康细胞中分选出患病细胞的能力。多年来,研究人员已经注意到,这些细胞的典型RNA测序分析很难将2型细胞与非患病对照细胞分离。研究人员意识到疾病和健康细胞之间必然存在根本区别,而这些细胞尚未被发现。

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二、m6A的信使RNA甲基化的变化会影响β细胞的功能

现在,Joslin 的研究人员发现了这种差异。他们报道,特异性称为m6A的信使RNA甲基化的变化会影响β细胞的功能。在甲基化过程中,某些分子以可逆的方式与mRNA相互作用以打开或关闭各种基因开关。甲基化在DNA-以上的水平上起作用因此它不在基因中编码,但它基于环境触发作用。

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这项发表在“自然代谢”杂志上的研究表明,甲基化水平的降低导致正常运作的β细胞发育所需的许多蛋白质的表达降低。这项工作是在Rohit N. Kulkarni医学博士,HMS医学教授的实验室完成的。Margaret A. Congleton主席兼胰岛细胞和再生生物学部门联合主任。

”我们发现人类2型糖尿病胰岛m6A mRNA甲基化基因表达明显区别对照组,m6A对β细胞生物学至关重要。“Joslin Kulkarni实验室研究和博士后、主要作者Dario F. DeJesus博士说

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在过去十年中,通过技术改进使这项工作成为可能,使研究人员能够探测信使RNA与其周围环境的相互作用。

经过长时间的分析,研究人员能够追踪2型糖尿病胰岛细胞中甲基化的差异,以及哪些蛋白质受到mRNA甲基化的影响。

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“在2型糖尿病的情况下,似乎能够编码许多蛋白质的mRNA是低甲基化的,这意味着与对照相比,2型甲基化的量更低,”Kulkarni博士说。“这很重要,因为甲基化决定了转录本会发生什么[或mRNA用来产生新蛋白质的代码]。但是如果mRNA存在低甲基化,那么它可能无法使蛋白质正确或可能使其衰变“。

他们发现这种低甲基化导致许多蛋白质的作用减少,包括三种 PDX1,IGF1受体和PP3CA-这些正常β细胞功能非常重要。

四、胰岛细胞的低甲基化引起小鼠糖尿病

然后,他们使用动物的敲低研究证实了这些观察结果,在那里他们系统地从已知的控制m6A mRNA甲基化的酶中除去了作用。他们强迫非患病动物进行低甲基化,看看这是否会引发2型糖尿病。他们发现这些小鼠都出现了2型糖尿病的迹象,即使他们出生时没有这种疾病。

三、技术进步促进基因分析

“对这种小鼠模型的分析非常引人注目。它类似于2型糖尿病。小鼠出生正常,因此它们在出生时没有缺陷,但出生后一个月它们的高血糖水平不断增加。他们的胰岛显示出许多类似于2型糖尿病的特征,其中所有的β细胞都丢失了,“Kulkarni博士说。

这项研究不仅解决了实验室细胞分离的问题,而且有助于提高我们对2型糖尿病在现实世界中如何进展的理解。

五、未来研究1型糖尿病与年轻人糖尿病胰岛细胞甲基化

Kulkarni博士及其同事接下来正在研究甲基化在其他代谢组织和其他类型糖尿病中的作用,例如1型糖尿病和年轻人(或MODY)的成熟型糖尿病。

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他们还在研究如何针对甲基化过程进行改进,这可以转化为2型糖尿病的治疗方法。

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